Методы профилактики болезни Альцгеймера

Государственное бюджетное общеобразовательное учреждение Лицей №533 «Образовательный комплекс «Малая Охта»

Исследовательский

проект

Профилактика болезни Альцгеймера

Санкт-Петербург

2025 г.

Содержание

Введение

Начиная с двадцатого века продолжительность жизни человека существенно выросла [1], вследствие чего возросло количество людей преклонного возраста, а поскольку, болезнь Альцгеймера в большей степени присуща людям старшего возраста, то количество людей, у которых выявлено данное заболевание, также возросло.  На сегодняшний день в мире проживает около 55 млн человек, у которых диагностирована болезнь Альцгеймера, и их число будет увеличиваться: эксперты полагают, что к 2030 г. этот показатель вырастет до 78 млн, а к 2050 - до 130 миллионов [2].

И это весьма существенная проблема для мировой экономики в будущем: люди с болезнью Альцгеймера не способны вносить полезный вклад в экономику, и в зависимости от стадии заболевания им требуется особый уход. Не все семьи имеют возможность использовать помощью специального медицинского персонала, поэтому за родственниками, страдающими болезнью Альцгеймера, вынужден ухаживать кто-то из членов семьи. В результате экономика лишается трудоспособной единицы, помимо существенных медицинских расходов, которые в различной степени ложатся на государство. На сегодняшний день болезнь Альцгеймера неизлечима, но есть методы, которые могут отсрочить дебют болезни, а также затормозить ее развитие, что в конечном счете улучшает качество жизни больного и членов его семьи.

Из статистики мы видим большую распространенность заболевания, это связано с тем, что начальная стадия проявления болезни Альцгеймера очень схожа со старением. Например: ухудшение памяти и скорости речи, продолжительность сна возрастает, появляются трудности с принятием решения. Такие же признаки можно встретить у здорового человека пожилого возраста, поэтому важно знать о начальных признаках болезни, а также о способах ее профилактики.

На данный момент в России низкая распространенность информации о методах профилактики болезни Альцгеймера. Большая распространённость заболевания связано с тем, что начальная стадия болезни Альцгеймера очень схожа с начальной стадией старения, поэтому люди, у которых появляются эти симптомы, не обращаются за помощью, что приводит к прогрессу болезни. Отсюда я могу сделать вывод, что в России мало распространена информация о методах лечения болезни Альцгеймера. Это может быть связано со следующими факторами:

Сложность заболевания: болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, причина которого до конца не изучена. Это затрудняет разработку эффективных методов лечения.

Ограниченные терапевтические возможности: на сегодняшний день нет препаратов, полностью останавливающих прогресс болезни.

Исследования, направленные на поиск и разработку новых методов лечения, требуют значительного времени и ресурсов. Клинические испытания могут занимать годы, что также сказывается на скорости внедрения новых методов практику.

Таким образом, защита распространенности методов лечения болезни Альцгеймера связана с самой сложностью заболевания, ограниченностью возможностей молодых людей, проблемами с ранней диагностикой и современными исследованиями. Из выше написанного выливается следующая проблема: низкая осведомленность населения о методах лечения болезни Альцгеймера.

Давайте рассмотрим, что нам может дать распространение информации о болезни Альцгеймера:

●                    Повышение осведомленности. Чем больше людей знают о признаках, симптомах и рисках болезни Альцгеймера, тем быстрее они могут обратиться за медицинской помощью. Это может привести к более ранней диагностике и началу лечения.

●                    Распространение информации может помочь людей, болеющим Альцгеймером, и их семьям чувствовать себя менее изолированными от общества.

●                    Информированность может помочь родственникам и опекунам понять, как лучше поддерживать пациентов с Альцгеймером. Знание о специфических потребностях и изменениях в поведении может улучшить качество жизни как пациентов, так и их семей.

●                    Увеличение осведомленности может стимулировать интерес к исследованиям и финансированию, что в свою очередь может привести к новым методам лечения и профилактики болезни.

Информированность способствует привлечению добровольцев и ресурсов для поддержки семей и организаций, работающих с пациентами с Альцгеймером.

В решении данной проблемы заинтересованы люди, болеющие Альцгеймером, их семьи, а также правительство, для которого распространение информации о методах профилактики Альцгеймера выгодно.

Развитие лечения болезни Альцгеймера является приоритетом для правительства, и для этого есть несколько важных причин:

1.                Снижение финансовой нагрузки: Болезнь Альцгеймера создают экономическое бремя для систем здравоохранения. Увеличение числа пациентов требует больших затрат на медицинское обслуживание и уход, что может привести к кризису в здравоохранении, особенно в странах с открытым населением. Инвестиции в эффективные методы лечения могут помочь снизить затраты в больших масштабах.
2.                Разработка новых методов лечения и технологий может стать стимулом для экономического роста. Инвестиции в научные исследования и разработки могут привести к созданию новых рынков и продуктов.
3.                Улучшение качества жизни: эффективные методы лечения могут значительно улучшить качество жизни пациентов и их семей. Это также снижает нагрузку на родственников или опекунов, которые часто сталкиваются с эмоциональными и физическими трудностями при уходе за больными.
4.                Исследования в области болезни Альцгеймера способствуют новым открытиям в области нейродегенеративных заболеваний. Прогресс в этой области может привести к открытиям, которые будут полезны не только для лечения Альцгеймера, но и других заболеваний головного мозга.

Таким образом, правительства эффективно обеспечивают лечение болезни Альцгеймера как с экономической, так и с социальной точки зрения. Инвестиции в исследования и разработки могут привести к улучшению здравоохранения, охраны и качества жизни граждан.

Тема распространения о болезни Альцгеймера находит себя в многих научных журналах, таких как "Journal of Alzheimer's Disease", "Alzheimer's Research & Therapy" или "Age and Ageing". В случае нераспространения информации об этом заболевании, мы считаем, что может привести к росту заболевших, так как незнание начальных признаков может быть принято за обыкновенное старение и в случае этого протекание заболевания может проходить тяжелее и множество плюсов расписанных раньше может не произойти.

Продуктом проекта мы видим таблицу, в которой будет представлено сравнение методов профилактики. По результатам таблицы будет выявлен препарат, который будет по определенным критерием, подходить к использованию.

Цель и задачи

Цель проекта: повышение уровня осведомленности населения относительно различных способов профилактики лечения Альцгеймера и выявление самого оптимального метода.

Задачи:

1.                изучить литературу о методах профилактики болезни Альцгеймера
2.                описать причины болезни Альцгеймера и ее симптомов
3.                описать методы профилактики болезни Альцгеймера
4.                составить подходящие критерии для сравнительной таблицы
5.                создать сравнительную таблицу
6.                заполнить и проанализировать таблицу
7.                написать вывод по данным таблицы
8.                разместить проект на сайте с проектами

Словарь

1.                Амилоидные бляшки — это внеклеточные отложения бета-амилоидного белка, которые присутствуют в основном в сером веществе головного мозга. Простыми словами, это скопление патологического белка, которое может образовываться в мозге в результате старения, но также является одним из главных признаков болезни Альцгеймера.
2.                Нейрофибриллярные клубки — внутриклеточные включения, состоящие из тау-протеина (3)
3.                Тау-протеин — это белок, находящийся в нейронах центральной нервной системы и связанный с их микротрубочками. Он формирует цитоскелет клетки, обеспечивая её рост и стабильность, а также связь между различными органеллами
4.                Нейромедиа́торы — биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрохимического импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейронами, а также, например, от нейронов к мышечной ткани или железистым клеткам.
5.                AAP - трансмембранный белок, находящийся во многих тканях и концентрирующийся в синапсах[6] нейронов.
6.                Синапс - место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой.
7.                Агрегация белков — слипание дефектных белков внутри клетки или во внеклеточном пространстве
8.                Эпитоп — часть макромолекулы антигена, которая распознается иммунной системой.
9.                Нейротрансмиттерный дефицит — это недостаток определённых химических веществ, которые передают сигналы в центральной нервной системе.
10.            Олигомеризация — уменьшение числа гомологичных органов в процессе эволюции животных
11.            Нейропротекторные агенты — это лекарственные вещества, которые позволяют защитить клетки мозга от повреждающих воздействий, предотвратить их гибель или даже улучшить работу.
12.            Хелатирующие свойства — это способность органических молекул захватывать и удерживать ионы металлов, предотвращая их реакцию с кислородом или другими ионами.
13.            Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является функциональной структурой головного мозга, регулирующей проникновение в ЦНС различных чужеродных, ядовитых веществ и соединений, проникающих в кровь или образовавшихся в самом организме, в том числе и лекарств, способных повредить нервные клетки головного и спинного мозга. Такой барьер не является непреодолимой преградой, отделяющей центральную нервную систему от общей внутренней среды.
14.            Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы.
15.            Менингоэнцефалит ‑ воспаление головного мозга и его оболочек, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией. Болезнь может затрагивать также и спинной мозг, вызывая развитие миелита с параличом обеих ног.
16.            Поликлональный ответ — это ответ, при котором клоны нескольких В-клеток реагируют на один и тот же антиген.
17.            Фагоцитоз - процесс, при котором клетки (простейшие, либо специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма — фагоциты) захватывают и переваривают твёрдые частицы.

Глава 1. Болезнь Альцгеймера

Боле́знь Альцгеймера — наиболее распространённая форма деменции, нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1907 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером (1864—1915). Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Как правило, болезнь начинается с малозаметных симптомов, но с течением времени прогрессирует. Наиболее часто на ранних стадиях распознаётся расстройство кратковременной памяти, например, неспособность вспомнить недавно заученную информацию. С развитием болезни происходит потеря долговременной памяти, возникают нарушения речи и когнитивных функций, пациент теряет способность ориентироваться в обстановке и ухаживать за собой. Постепенная потеря функций организма ведёт к смерти. Некоторые известные люди, страдавшие болезнью Альцгеймера:

●                    Маргарет Тэтчер. Бывший премьер-министр Великобритании страдала от болезни Альцгеймера около последних 12 лет жизни.

●                    Элвин Брукс Уайт. Американский писатель и публицист начал страдать от болезни Альцгеймера в возрасте 81 года. Писатель прожил с этим недугом до 86 лет.

●                    Джеймс Стюарт. Ветеран Второй мировой войны и войны во Вьетнаме, у которого с возрастом проявилась болезнь Альцгеймера. Актер прожил до 89 лет.

●                    Рита Хейворт. В возрасте 52 лет у неё начались проблемы с памятью, которые врачи объясняли злоупотреблением алкоголя, однако позже у неё диагностировали болезнь Альцгеймера.

●                    Малкольм Митчелл Янг. Австралийский рок-музыкант и основатель группы AC/DC. У музыканта начались серьёзные проблемы с кратковременной памятью. Случалось, что он мог забыть, о чём разговаривал буквально две минуты назад.

Причины возникновения болезни Альцгеймера не до конца ясны, но существует несколько ключевых факторов и теорий, которые могут способствовать развитию этого сложного заболевания. Такие как:

●                    Генетическая предрасположенность.

●                    Черепно-мозговые травмы, нарушения сна, лишний вес, курение, сахарный диабет, повышенное давление и сердечно-сосудистые заболевания.

●                    Отложения в тканях головного мозга белкового вещества амилоида, вследствие чего, образуются амилоидные бляшки (1). Он провоцирует нарушения нейронных связей, приводит к отмиранию клеток и дегенеративным изменениям мозгового вещества.

●                    При болезни Альцгеймера в клетках мозга пациентов наблюдаются гиперфосфорилированные формы тау-белка, которые скапливаются в сгустки, называемые нейрофибриллярными клубками (2). Поскольку накопление клубков связано с прогрессированием тяжелых когнитивных нарушений, тау-белки считаются главной мишенью для прогностических и терапевтических разработок. В то же время по-прежнему неизвестен механизм чрезмерного насыщения тау-белков фосфатными группами.

Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют полностью остановить развитие заболевания. История болезни Альцгеймера началась в 1906 году, когда Алоис Альцгеймер, работавший в нервном патологическом институте во Франкфурте-на-Майне, опубликовал рассказ о случае пациента по имени Августе Детер. Альцгеймер описал характерные изменения в мозге пациента, которые включали наличие необычных белковых отложений, которые позднее были названы пластинками Альцгеймера и узлами – характерные структуры, связанные с болезнью Альцгеймера. Эта публикация Альцгеймера стала отправной точкой для дальнейших исследований и понимания болезни. В последующие десятилетия были проведены многочисленные исследования, целью которых было определение причин и механизмов развития болезни Альцгеймера. Ключевыми моментами в истории исследования болезни Альцгеймера были разработка новых методов диагностики, изучение генетической предрасположенности, а также расширение знаний о изменениях, происходящих в мозге пациентов. В 1990-х годах был сделан значительный прорыв в понимании болезни Альцгеймера, когда был обнаружен ген, называемый АМТL, связанный с развитием наследственной формы болезни. Это стало отправной точкой для исследований генетических факторов, связанных с болезнью Альцгеймера, и помогло лучше понять ее молекулярные основы.

Современное понимание болезни Альцгеймера связано с накопившимся знанием о характерных патологических изменениях в мозге пациентов. Помимо пластинок Альцгеймера и узлов, также наблюдаются утрата нейронов и снижение уровня нейротрансмиттеров (4) в мозге. Это объясняет характерные симптомы болезни Альцгеймера, такие как ухудшение памяти, концентрации, проблемы со сном, изменения в настроении и поведении. Хотя болезнь Альцгеймера обычно ассоциируется с пожилыми людьми, известно, что она может начаться и в более молодом возрасте. Это редкие случаи, но такие проявления болезни получили название раннего начала или детерминированной формы.

Современные исследования продолжают изучать различные аспекты болезни Альцгеймера, включая роль генетики, воспаления, окислительный стресс и связь с другими заболеваниями. Это позволяет разрабатывать новые стратегии диагностики, лечения и профилактики, и вносить вклад в борьбу с этим заболеванием. По мере того, как наше понимание болезни Альцгеймера углубляется, медицинское сообщество стало рассматривать ее как более комплексное состояние или синдром, а не просто заболевание. Это позволяет более гибко подходить к диагностике и лечению.

Глава 2. Методы профилактики болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера на данный момент неизлечима, лекарства от этого заболевания нет, но существуют препараты и методы, помогающие замедлить развитие болезни, такие как:

[3]

Медикаментозное лечение

Одним из наиболее распространенных способов профилактики БА является работа непосредственно с Aβ белком, т.к. именно его агрегация является причиной БА.

Ингибирование продукции Aβ

Отложение β-амилоидного пептида (Aβ) в мозге является одним из первых патологических процессов, который может происходить за много лет до появления симптомов болезни Альцгеймера. Aβ образуется из белка-предшественника амилоида (APP) через расщепление специальными ферментами, называемыми β- и γ-секретазами. В результате этого расщепления образуются фрагменты Aβ, которые затем агрегируют (7) и формируют амилоидные отложения в мозге. Именно поэтому ингибирование агрегации Aβ стало важной терапевтической стратегией для лечения болезни Альцгеймера. Пептиды считаются лучшим вариантом, чем соединения на основе малых молекул, из-за их высокого сродства к Aβ и низкой токсичности.

Природные пептиды, состоящие из аминокислот, могут эффективно предотвращать агрегацию белка Aβ, который связан с болезнью Альцгеймера. Однако у этих пептидов есть некоторые недостатки. Во-первых, они быстро разлагаются под воздействием ферментов в нашем организме, что уменьшает их потенциальную эффективность. Во-вторых, они могут склоняться к самосборке в структуры, называемые фибриллами, что может ухудшить их действие. Таким образом, хотя эти пептиды имеют потенциальные преимущества, их стабильность и поведение в организме остаются важными вопросами для изучения. Чтобы решить эти проблемы, ученые разработали модифицированные пептиды. Они используют D-аминокислоты и другие химические изменения, чтобы улучшить стабильность и действие пептидов. Эти модифицированные пептиды могут предотвратить опасное накопление Aβ и его токсичное воздействие на нервные клетки. Кроме того, они могут способствовать образованию безопасных фибрилл и помочь в ранней диагностике болезни Альцгеймера.

Рассмотрим некоторые препараты: HD[pS]GYEVHH (pS-nAβ) — модифицированный пептид, имитирующий фрагмент Aβ, но содержащий фосфорилированный серин. Он снижает связывание Aβ с цинком, предотвращая образование амилоидных бляшек. Препарат показал эффективность в восстановлении когнитивных функций в доклинических исследованиях [4].

Предотвращение агрегации Aβ

Агрегация Aβ приводит к образованию амилоидных бляшек, которые играют важную роль в патогенезе заболевания. Ниже приведены некоторые стратегии и вещества, изучаемые для предотвращения или снижения агрегации Aβ:

1.                Цинк-хелатирующие агенты

Клиохинол является соединением с хелатирующими свойствами (12). Он был изучен в качестве потенциального средства для лечения болезни Альцгеймера благодаря своей способности связывать тяжелые металлы. Цинк способствует образованию амилоидных бляшек, поэтому блокирование его взаимодействия с Aβ может помочь уменьшить их накопление.

2.                Модуляторы гамма-секретазы

Эти соединения влияют на процессинг белка APP (предшественника Aβ), что может привести к уменьшению образования токсичных форм Aβ. Примером такого модулятора является SGSM-36.

3.                Производные фуллерена С60

Исследования показали, что производные фуллерена могут связываться с токсичными формами Aβ и препятствовать их дальнейшей агрегации.

4.                Терапевтические антитела

Препараты типа Адухелм нацелены на удаление уже образовавшихся амилоидных бляшек из мозга.

5.                Ингибиторы BACE1 и другие секретазы

Ингибирование ферментов BACE1 и других секретаз может уменьшить синтез Aβ из его предшественников.

Одной из основных проблем при разработке эффективной терапии остается различие между моделью мыши и человеческой патологией, что часто приводит к неудачам при клинических испытаниях на людях [5].

Клиренс Aβ

Клиренс — скорость очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого-либо вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме или выделения из организма.

Бета-амилоид склонен к образованию олигомеров и амилоидных бляшек. Клиренс Aβ относится к процессу удаления этого пептида из центральной нервной системы. У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается значительное нарушение механизма клиренса Aβ. Это может быть связано как с увеличенной продукцией бета-амилоида, так и с недостаточной эффективностью его удаления. В частности, у больных наблюдается снижение активности ферментов, ответственных за клиренс, что приводит к накоплению Aβ и образованию амилоидных бляшек в мозге.

Исследования показывают, что клиренс Aβ из центральной нервной системы может быть увеличен различными методами:

Человеческий сывороточный альбумин (ЧСА). Замена собственного альбумина пациента на очищенный препарат ЧСА может ускорить выведение Aβ из центральной нервной системы:

●                    Плазмаферез: этот метод включает замену собственного ЧСА на очищенный альбумин, что показало свою эффективность в клинических испытаниях.

●                    Лигандная терапия: применение экзогенных и эндогенных лигандов, таких как серотонин и ибупрофен, может усилить взаимодействие ЧСА с Aβ.

Иммунотерапия:

●                    Иммунотерапия может активировать микроглиальные клетки (специализированные иммунные клетки центральной нервной системы), которые играют важную роль фагоцитозе (17) Aβ. Это предполагает, что ранняя активация микроглии может улучшить клиренс Aβ до образования бляшек.

●                    Моноклональные антитела (14): Эти антитела направлены на связывание и удаление Aβ из мозга. Клинические испытания показали, что такие антитела могут уменьшать количество амилоидных бляшек, однако некоторые исследования также выявили серьезные побочные эффекты, такие как менингоэнцефалит (воспаление оболочек и вещества головного мозга).

[6, 7, 8]

Методы лечения, нацеленные на Тау-белки

Тау-белок – это белок, находящийся в нейронах центральной нервной системы и связанный с их микротрубочками. Одной из основных функций тау является модулирование стабильности аксональных микротрубочек. Патологическое накопление тау-белка, связанного с микротрубочками, в виде нейрофибриллярных клубков и парных спиральных нитей в нейронах приводит к гибели клеток головного мозга. Многие из современных методов лечения направлены на тау-белки, чтобы не допустить их слипания и образования нейрофибриллярных клубков. Терапии, направленные на посттрансляционные модификации тау-белка, помогают бороться с его патологическими изменениями при болезни Альцгеймера.

Вот основные подходы:

●                    Фосфорилирование тау-белка (управление кол-вом фосфатных групп тау-белка)

При болезни Альцгеймера наблюдается гиперфосфорилирование ферментов, которые добавляют фосфатные группы к тау-белку. Гиперфосфорилирование нарушает нормальную функцию тау-белка, который в здоровом состоянии стабилизирует микротрубочки в нейронах. Избыточное количество фосфатов заставляет тау терять связь с микротрубочками, что приводит к образованию токсичных клубков, известных как нейрофибриллярные клубки. Ферменты, которые добавляют фосфатные группы к тау-белку, называются киназами. Эти киназы могут быть косвенно или напрямую активированы олигомерами бета-амилоида (Aβ), что способствует повышенному фосфорилированию тау и его неправильному сворачиванию

Для решения этой проблемы:

– Ингибиторы протеинкиназ — блокируют ферменты, добавляющие фосфаты к тау.

– Активация фосфатаз — усиливают работу ферментов, удаляющих лишние фосфаты.

Фосфорилированный тау-белок является одной из причин формирования болезни Альцгеймера. Ведутся разработки ингибиторов киназы, одним из которых является хлорид лития, который пока в настоящее время не оправдал себя в клинических исследованиях.

●                    Ацетилирование тау

Ацетилирование тау наблюдалось при болезни Альцгеймера и может привести к снижению растворимости и деградации тау-белка. Сальсалат, который является низкомолекулярным нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), как было показано в доклинических исследованиях на мышах, ингибирует ацетилирование тау; однако этот агент не оказался успешным в клиническом испытании фазы I.

●                    Гликозилирование

O -GlcNAcylation, специализированная и защитная форма O-гликозилирования, которая снижает фосфорилирование и агрегацию тау, снижается во время болезни Альцгеймера. На сегодняшний день несколько ингибиторов O -GlycNAcase (OGA) продемонстрировали клиническую безопасность у взрослых и в настоящее время изучаются в испытаниях фазы II.

●                    PHDP5 — синтетический пептид, стабилизирующий микротрубочки и предотвращающий агрегацию тау-белка. Модифицированная версия позволяет введение лекарства в слизистую носа, обеспечивая высокую концентрацию в гиппокампе. Эксперименты на мышах продемонстрировали, что в результате проведенного лечения удалось сохранить нормальную работу нервных соединений и замедлить разрушение нервных клеток. Это говорит о том, что лечение может поддерживать здоровье мозга.

●                    Регуляция Метаболизма Тау-Белка

Нарушение метаболизма белка тау может усугубить нейродегенеративный процесс. Разработки методов регуляции этого процесса могут помочь предотвратить прогрессию заболевания.

●                    Пептиды Двойного Действия

Недавно разработанные пептиды двойного действия способны связывать сразу два участка ответственных за олигомеризацию (10) и формирование нерастворимых включений из фибрилл таубелков без токсичности для клеток или насекомых [9].

Методы иммунотерапии, направленные на тау-белки

Иммунотерапия при болезни Альцгеймера — это новый подход к лечению, направленный на удаление гиперфосфорилированного тау-белока из мозга. Существует два типа иммунотерапии: активная и пассивная, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Поскольку большая часть патологического тау-белка находится внутри нейронов, лучшими терапевтическими антителами могут быть те, которые могут работать внутри и снаружи клетки. Активная иммунизация лабораторных мышей показывала отличные результаты, но при проведении клинических исследований с человеком были выявлены нежелательные эффекты в виде подострого менингоэнцефалита (15), который развился у 6% испытуемых, и низкого уровня образование антител у испытуемых (только у 20% выработались антитела). Поэтому сейчас исследуется метод пассивной иммунизации. При использовании этого метода организм вырабатывает собственные антитела, и эффект сохраняется надолго. Однако, поскольку в случае с болезнью Альцгеймера это означало бы выработку иммунного ответа на белок, который естественным образом присутствует в мозге, риск побочных эффектов выше, чем при пассивном подходе. При пассивной иммунотерапии пациенту вводят антитела, которые вырабатываются в лаборатории. Эффект будет сохраняться до тех пор, пока антитела находятся в организме пациента, то есть он не будет постоянным.

Для разработки эффективной иммунотерапии важны как внеклеточные, так и внутриклеточные механизмы. Поскольку большая часть патологического тау-белка находится внутри нейронов, лучшими терапевтическими антителами могут быть те,   и которые могут работать как внутри, так и вне клетки.

Активная иммунотерапия обладает несколькими преимуществами, включая низкую стоимость, поликлональный ответ (16) антител и долгосрочную эффективность. В некоторых исследованиях на мышах было установлено, что тау-белок может способствовать снижению аутоиммунных реакций. Это означает, что тау-белок может активировать реакцию иммунной системы против естественных тканей организма, что может привести к аутоиммунным заболеваниям. Эти состояния были замечены в доклинических исследованиях на мышах и могут иметь значение для понимания критериев аутоиммунных заболеваний.

Препараты,  с использованием активной иммунотерапии, при профилактике болезни Альцгеймера:

1.                AADvac1 — это активная вакцина, разработанная специально для воздействия на фрагменты тау с укороченным N-концом. Испытания AADvac1 фазы I и II подтвердили безопасность и иммуногенность у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также когнитивные преимущества, что обусловливает необходимость проведения более обширных исследований для подтверждения ее клинической эффективности.
2.                ACI-35 — еще одна вакцина от болезни Альцгеймера, которая основана на липосомах и нацелена конкретно на p-tau396404. Было обнаружено, что ACI-35 безопасна и хорошо переносится пациентами с болезнью Альцгеймера. Однако она не смогла вызвать достаточный иммунный ответ даже после ревакцинации. С тех пор была разработана ACI-35.030 для улучшения иммуногенности вакцины и эффективности связывания с p-tau.

Пассивная иммунотерапия предполагает воздействие на определенные эпитопы (8) тау, которые участвуют в болезни Альцгеймера. Дополнительным преимуществом этого подхода является то, что любые побочные эффекты могут быть смягчены путем последующего очищения от антител. Тем не менее, пассивная иммунотерапия часто обходится дороже и должна проводиться чаще, что увеличивает риск вторичной инфекции и других побочных эффектов.  Вот несколько примеров препаратов:

●                    APNmAb005

●                    Бепранемаб

●                    E2814

●                    JNJ-63733657 [10].

Методы лечения, нацеленные на посттрансляционные модификации Тау

Методы профилактики болезни Альцгеймера, нацеленные на посттрансляционные модификации (ПТМ) тау-белка, являются достаточно перспективным направлением. Посттрансляционные модификации тау-белка, такие как фосфорилирование остатков серина и треонина, играют ключевую роль в его агрегации и образовании нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера. Исследования показывают, что эти модификации происходят упорядоченным образом и их накопление во времени приводит к появлению аберрантных форм белка (образуют агрегаты, токсичные и/или иммуногенные для организма) склонных к агрегации.

Тау-белок в норме связывается с микротрубочками зрелых нейронов, обеспечивая их стабильность и сборку. Его активность регулируется степенью фосфорилирования: в норме на один моль тау-белка приходится 2–3 моля фосфата. Однако при болезни Альцгеймера тау-белок становится гиперфосфорилированным — его фосфорилирование увеличивается в три-четыре раза по сравнению с нормой. Это приводит к образованию патологических структур — парных спиральных филаментов (PHF) и прямых филаментов (SF), которые собираются в нейрофибриллярные клубки. Эти клубки служат центрами агрегации для других белковых молекул, что способствует прогрессированию заболевания [11].

Нейропротективное лечение [12, 13, 14]

Нейропротективная терапия — это медицинская стратегия, направленная на устранение или уменьшение повреждений тканей мозга. Она представляет собой механизм, который противодействует повреждающим факторам и, в некоторых случаях, помогает восстанавливать нейроны. Нейропротективная терапия работает с причинами разрушения клеток нервной системы.

Нейропротективное лечение в болезни Альцгеймера направлено на замедление прогрессирования заболевания и защиту нейронов от повреждений, вызванных характерными для этого расстройства патологическими процессами, такими как образование бета-амилоидных отложений и тау-протеиновых клубков. Оно помогает сохранять нейроны жизнеспособными более длительное время и повышает когнитивные функции пораженных нейронов.

В качестве средств нейропротективного лечебного воздействия могут применяться:

1.                Медикаментозные средства:

●                    Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин) помогают увеличить уровень ацетилхолина (вещества, которое передает сигналы между нервными клетками) в мозге и улучшают когнитивные функции.

●                    Антагонисты NMDA-рецепторов (например, мемантин) могут защищать нейроны при высокой концентрации глутамата, оказывающего негативное воздействие на нервную систему.

●                    Нейропротекторы — группа медикаментов, которые помогают предупредить гибель нейронов (например, глиатилин, ацетил-L-карнитин и ницерголин).

2.                Неврологические подходы:

●                    транскраниальная магнитная стимуляция - стимуляция мозга с помощью магнитного поля, способного проникать через ткани кожи и костей головы и влиять на активность нейронов коры головного мозга

●                    глубокая стимуляция мозга - нейрохирургическая процедура, в процессе которой к определенным мишеням в головном мозге посылаются электрические импульсы для модификации нейронной активности.

Методы лечения, нацеленные на ApoE

Аполипопротеин E (APOE) — белок, участвующий в метаболизме липидов в организме. Он вовлечен в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.

Основная функция ApoE — транспортировка липидов между различными клетками и тканями организма.

Методы лечения, нацеленные на ApoE при лечении болезни Альцгеймера, включают в себя различные стратегии, направленные на модификацию влияния аллеля APOE4, который является значительным генетическим фактором риска развития заболевания.

Рассмотрим варианты модификации этого белка:

1.                Влияние на обмен липидов поскольку APOE участвует в обмене липидов и холестерина в мозге, некоторые препараты могут быть разработаны для регулирования этих процессов с целью снижения накопления амилоидных бляшек.
2.                Модуляция Амилоид-Бета: Исследования направлены на создание препаратов, которые снижают производство или увеличивают клиренс амилоид-бета в мозге. Это может быть достигнуто за счет влияния на активность ферментов (например, γ-секретазы), участвующих в образовании амилоида. [15]

Методы лечения, направленные на нейровоспаление и окислительный стресс

Окислительный стресс — это неконтролируемый процесс разрушения органических соединений (белков, фосфолипидов и т. д.), ведущий к нарушению нормальной работы клеток, тканей и органов в результате воздействия свободных радикалов. Под воздействием свободных радикалов могут повреждаться белки, нуклеиновые кислоты, а также происходить разрушение мембранных фосфолипидов и образование межмолекулярных комплексов.

Нейровоспаление — это воспалительный процесс в нервной системе, который затрагивает головной или спинной мозг, а также периферические нервы.

Методы лечения, направленные на нейровоспаление и окислительный стресс при профилактике болезни Альцгеймера, включают в себя различные подходы. Эти стратегии направлены на снижение воспалительных процессов и окислительного повреждения в мозге, что может помочь предотвратить или замедлить прогрессирование заболевания. Вот варианты стратегий:

●                    Антагонисты NMDA-рецепторов.

●                    Антиоксиданты: использование антиоксидантов может снизить уровень окислительного стресса в мозге.

●                    Нейропротекторные агенты (11):некоторые исследования показывают потенциальные нейропротективные эффекты мелатонина при сочетании с другими препаратами (например, мемантином) для снижения выраженности нейровоспаления. [16]

Нейротрофины и терапия на основе их рецепторов

Нейротрофины — общее название секретируемых белков, которые поддерживают жизнеспособность, стимулируют развитие и активность нейронов. Нейротрофины играют важную роль в поддержании здоровья и функционирования нервной системы, что делает их кандидатами для разработки терапий против развития болезни Альцгеймера. Вот несколько ключевых моментов о нейротрофинах и их рецепторах в контексте лечения этой болезни:

●                    Рецепторы нейротрофинов

Рецепторы тирозинкиназы (Trk) являются ключевыми рецепторами для нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF). Когда эти трофины связываются с Trk-рецепторами, они активируют внутриклеточные механизмы, которые помогают поддерживать здоровье и функциональность нейронов.

●                    Использование агонистов или миметиков этих рецепторов может быть перспективным направлением для усиления защитных эффектов без прямого введения крупных белковых молекул. Однако крупные молекулы полипептидов не легко проходят через гематоэнцефалический барьер (13), что ограничивает прямое применение натуральных трофинов.

●                    Препараты типа Церебролизина содержат короткие пептиды, которые могут имитировать действие различных трофинов, таких как фактор роста нервов (NGF), без проблем с проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это достигается за счет их низкомолекулярной структуры. [17]

Нелекарственные методы

Мы считаем, что немедикаментозные методы лечения болезни Альцгеймера малоэффективны. Есть ряд причин почему мы придерживаемся этой точки зрения:

1.                Эффективность методов достаточно ограничена. Она зависит от множества факторов таких как:

●                    Индивидуальная вариабельность

Каждый пациент с болезнью Альцгеймера имеет уникальные характеристики, что влияет на реакцию на нелекарственные методы. Эффективность этих подходов может существенно варьироваться от одного человека к другому.

●                    Ограниченное понимание патологии

Болезнь Альцгеймера является сложным заболеванием с множеством факторов, влияющих на его развитие и прогрессирование. Нелекарственные методы могут не полностью учитывать все аспекты патологии.

●                    Отсутствие долгосрочных данных

●                    Сложности реализации

Нелекарственные методы требуют постоянного участия пациента и ухаживающих лиц, что может быть затруднено из-за социальных и экономических факторов.

●                    Необходимость комплексного подхода

Наиболее эффективным оказывается мультимодальный подход, сочетающий

лекарственную терапию (например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы) с

нелекарственными методами. Это позволяет более полно решать проблемы

заболевания.

Эти методы не являются заменой традиционной медикаментозной терапии, но могут быть эффективным дополнением к ней, улучшая качество жизни пациентов и их близких. Научные исследования подтверждают их эффективность и безопасность, что делает их частью комплексного подхода к лечению болезни Альцгеймера. [1]

Сравнительная таблица по медикаментозному лечению

Список литературы

1.                https://tass.ru/info/7006937
2.                https://www.who.int/ru/news/item/02-09-2021-world-failing-to-address-dementia-challenge
3.                https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.5d7086c9-679b91af-6eb86879-74722d776562/https/molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-018-0299-8/tables/1
4.                https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK566115/
5.                https://patents.google.com/patent/RU2679080C1/ru
6.                https://dpo-ilm.ru/science-news/2002223
7.                https://dpo-ilm.ru/science-news/2002223
8.                https://umedp.ru/articles/rannyaya_diagnostika_i_podkhody_k_terapii_bolezni_altsgeymera.html
9.                https://pcr.news/novosti/ozhirenie-bolezn-altsgeymera-i-serdechno-sosudistye-zabolevaniya-svyazany-cherez-amiloid/
10.            https://rrmedicine.ru/journal/article/2896/
11.            https://www.news-medical.net/news/20231029/Redefining-the-battle-against-Alzheimers-with-tau-focused-treatments.aspx
12.            https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2016/6/1199772982016061087?ysclid=m6tg1xpihu500252338
13.            https://www.alcoclinic.ru/poleznaja-informacija/nejroprotektornaya-terapiya/
14.            https://www.perplexity.ai/search/neiroprotektivnoe-lechenie-eto-kMgqyDHQSYqvyzA1hblmFg
15.            https://pmed.ru/rol-geneticheskikh-faktorov-v-razvitii-bolezni-altsgeymera-rasputyvaya-slozhnosti-geneticheskogo-vkl
16.            https://www.msdmanuals.com/ru-ru/professional/%D0%BD%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5-%D1%80%D0%B0%D1%81%D1%81%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%B9%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B0/%D0%B4%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D1%80%D0%B8%D0%B9-%D0%B8-%D0%B4%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B8%D1%8F/%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C-%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D1%86%D0%B3%D0%B5%D0%B9%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B0#%D0%94%D0%B8%D0%B0%D0%B3%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0_v8417872_ru
17.            https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93913
18.            https://junonann.com/stati/nevrologiya/bolezn-alczgejmera.html#nelek13